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中文名磷酸二酯酶
外文名phosphodiesterases，PDEs
功 能水解细胞内第二信使浓度的调节传导的生化作用
磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。 cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点，选择性PDE 4和PDE 5抑制剂的临床研究受到格外的重视。PDE1有3种同功酶：PDE1A、1B和1C，分别由不同的基因编码。PDE1的催化活性是通过两个CaM结合区域来调控的，然而每种同功酶都有其被激活的Ca阈值。PDE1C可同等地水解cAMP和cGMP，能下调葡萄糖刺激的胰岛素分泌。PDE1A和PDE1B主要水解cGMP。3种PDE1的分布均有其确定的组织和细胞定位。PDE1B主要在脑和淋巴细胞表达，有丝分裂刺激后，其表达增加。目前已知的 PDE1抑制剂有Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51866等，但它们缺乏特异性。鉴于PDE1基因的多样性及其可能在Ca 和核苷酸信号通路发挥交互联系的作用，提示其在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。 3种cGMP刺激的髓碴s POE2A1、A2和A3都是一个基因的产物，但由于各外显子连接的不同，它们的氨基酸存在差异。PDE2显示出不同的组织和亚细胞分布。膜结合的酶存在于脑和心脏．而可溶性的酶则存在于肝脏和血小板。PDE2亦分布于T细胞．当抗原受体结合后，胸腺细胞PDE2活性下调。在胸腺细胞，依细胞内cGMP的浓度的不同．对cAMP代谢的控制可使PDE4转换为PDE2。与此相似，在血小板，PDE2的作用有赖于环核苷酸的浓度：低cAMP浓度时，PDE2的活性依赖于cGMP；高cAMP浓度时，无论cGMP存在与否，PDE2水解cAMP。在心脏，cAMP和cGMP的浓度相互依赖，提示PDE2和PDE3抑制剂可在治疗心绞痛、和心衰中发挥作用。EHNA[erythro-9一(2-hydroxy一3-nonyt j adenine)为中等效能的PDE2选择性抑制剂；也是腺苷脱氨酶的强抑制剂，因此可致腺苷聚集，并经由受体调控cAMP水平。cGMP和腺苷的协同作用也有利于心律失常的治疗 。
与PDE1和PDE2不同，PDE5专一地水解cGMP，且无同功酶。PDE5包含两个立体异构的cGMP结合位点，串联地排列于蛋白质的氨基端 cGMP与此两位点的结合并不直接影响酶的催化活性，但影响酶被PKA磷酸化的能力 。PDE5抑制剂有Zaprinast，Viagm CSilaenaft1)，E4021等。cGMP中介NO介导的内皮松弛和ANF介导的。通过抑制PDE5而使胞内cGMP升高将有利于、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病和心绞痛的治疗，且PDE5抑制剂尚有拭血小板和抗活性。此外，PDE5抑制荆能降低肺动脉压力并对心率影响极少，有望成为新型的选择性的肺动脉扩张荆。E-4010是一种选择性的PDE5抑制剂，能够缓解缺氧所致的大鼠肺动脉高压。长期使用E-4010能降低monoer~aline所引发的肺动脉高压大鼠的死亡率“ FDA 已批准Viagra用于治疗男性和勃起功能障碍。人海绵体上主要分布有PDE5，还有PDE2和PDE3l2 。用PGE1和Forskolin研究结果提示阴茎平滑肌也可通过cAMP介导松弛 。因此，Viagra尚有可能通过cGMP中介的PDE3抑制而升高cAMP 发挥作用。在Viagra的Ⅰ期试验中，有3 的病人出现视觉徽染蓝绿色，可能是由于视网膜功能的短暂的、可逆性的改变而造成。这主要是因为Viagra，E-4021等对PDE5和PDE6选择性不高所造成。研制第三代PDE5抑制剂将对PDE5专一性作用为方向。
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